CHIẾN LƯỢC CHUYỂN ĐỔI VÀ NGỪNG THUỐC CHỐNG TRẦM CẢM

TÓM TẮT

Thay đổi từ một thuốc chống trầm cảm này sang một thuốc chống trầm cảm khác thường được chỉ định khi đáp ứng điều trị không đầy đủ hoặc có những tác dụng phụ không thể chấp nhận. Tất cả các thay đổi thuốc chống trầm cảm phải được thực hiện một cách thận trọng và theo dõi chặt chẽ.
Các chiến lược thay đổi thuốc thận trọng bao gồm việc giảm dần liều thuốc chống trầm cảm ban đầu, sau đó thải trừ hoàn toàn trước khi bắt đầu sử dụng thuốc chống trầm cảm mới. Điều này có thể mất một thời gian dài và bao gồm các giai đoạn không sử dụng thuốc điều trị, do đó bệnh trầm cảm có thể nặng hơn và đe dọa đến tính mạng.
Cần có đánh giá lâm sàng từ chuyên gia trong các trường hợp chuyển đổi nhanh hoặc chuyển đổi song song (cross-taper) vì độc tính của thuốc, bao gồm hội chứng serotonin, có thể xảy ra do kết hợp không hợp lý các thuốc chống trầm cảm. Một số thuốc chống trầm cảm không được kết hợp với nhau.
Các thuốc chống trầm cảm có thể gây ra hội chứng cai thuốc nếu ngưng đột ngột sau thời gian dài sử dụng. Bệnh trầm cảm cũng có thể tái phát và trở nên trầm trọng hơn. Giảm liều dần trong vài ngày đến vài tuần làm giảm nguy cơ và mức độ nghiêm trọng của biến chứng.

GIỚI THIỆU

Các thuốc chống trầm cảm được chỉ định để điều trị trầm cảm, rối loạn lo âu (bao gồm hoảng sợ và ám ảnh xã hội), rối loạn ám ảnh cưỡng chế và rối loạn stress sau chấn thương. Có hơn 20 loại thuốc chống trầm cảm hiện nay ở Úc, có thể được chia thành 13 nhóm thuốc, dựa trên sự khác biệt về các đặc tính dược động học và dược lực học.
Có tới 2/3 số bệnh nhân bị trầm cảm nặng không đáp ứng với thuốc chống trầm cảm ban đầu của họ. Sau khi đảm bảo chẩn đoán chính xác, liều và thời gian dùng thuốc tối ưu, bệnh nhân tuân thủ điều trị, mà vẫn không có hiệu quả thì bệnh nhân được chỉ định đổi thuốc.1 Một bệnh nhân được coi là không đáp ứng nếu không có sự cải thiện sau 3 đến 4 tuần với liều thuốc chống trầm cảm phù hợp.2 Khoảng ¼ số bệnh nhân chuyển sang một thuốc chống trầm cảm thứ hai có thể thuyên giảm bệnh.3 Không có bằng chứng cho thấy việc thay đổi giữa các nhóm thuốc chống trầm cảm có hiệu quả hơn là thay đổi thuốc trong cùng một nhóm.4 Những tác dụng không mong muốn không thể dung nạp từ thuốc chống trầm cảm, như rối loạn chức năng tình dục và tăng cân, cũng có thể đòi hỏi thay đổi phác đồ điều trị.5 Sự thay đổi từ một thuốc chống trầm cảm này sang thuốc chống trầm cảm khác là một thách thức thường gặp trên lâm sàng.
Việc ngừng một thuốc chống trầm cảm cũng được chỉ định sau một đợt điều trị trầm cảm đầy đủ – thường là 6 đến 9 tháng sau khi hồi phục từ một đợt điều trị đơn độc. Bệnh nặng mắc kèm, phụ nữ có thai và phẫu thuật cũng có thể là những lý do để ngừng điều trị thuốc chống trầm cảm. Có đến 1/3 số bệnh nhân ngừng thuốc chống trầm cảm ngay sau khi bắt đầu điều trị và chỉ một phần tuân thủ điều trị6.

NGỪNG THUỐC CHỐNG TRẦM CẢM

Nếu sử dụng thuốc trên 6 tuần, tất cả các thuốc chống trầm cảm đều có khả năng gây ra hội chứng cai thuốc nếu ngừng hoặc giảm liều nhanh (có thể trừ agomelatine). Kết quả là nhiều bệnh nhân tin rằng thuốc chống trầm cảm gây nghiện. Trường hợp này không giống như lạm dụng và lệ thuộc thuốc gây nghiện hay ma túy. Các triệu chứng của hội chứng cai thuốc xảy ra với rất nhiều thuốc (như corticosteroid) khi sử dụng lâu dài.

 

Thông thường, thuốc chống trầm cảm được khuyến cáo giảm liều trong ít nhất 4 tuần.2 Tuy nhiên, việc ngừng thuốc đột ngột nhiều khi không thể tránh khỏi trên lâm sàng. Thời gian giảm liều cũng phụ thuộc vào nguy cơ gặp hội chứng cai thuốc của từng bệnh nhân, yêu cầu của bệnh nhân và kinh nghiệm ngừng thuốc, và các đặc tính của thuốc chẳng hạn như thời gian bán thải (Bảng 1).

Tiền sử hội chứng cai thuốc và lo lắng khi bắt đầu điều trị thuốc chống trầm cảm là những yếu tố dự báo các vấn đề ngừng thuốc trong tương lai. Một số bệnh nhân thấy ít khó chịu mặc dù ngừng thuốc đột ngột, trong khi những người khác bị ảnh hưởng nặng hơn. Với một số ít bệnh nhân, triệu chứng cai thuốc không giảm đi bằng cách kéo dài thời gian giảm liều. Những bệnh nhân này có thể muốn dừng thuốc nhanh chóng và rút ngắn thời gian ngừng thuốc. Nhiều người sẽ không có triệu chứng trong thời kỳ đầu ngừng thuốc (có thể xem xét giảm nhanh liều) nhưng phát triển những triệu chứng nghiêm trọng trong những giai đoạn sau (khi đó việc giảm liều có thể cần chậm hơn).

TRIỆU CHỨNG CAI THUỐC

Các triệu chứng cai thuốc thường khởi phát trong vòng từ vài giờ đến vài ngày khi bắt đầu giảm liều, phụ thuộc vào đặc tính của từng thuốc cụ thể.7 Ngừng các thuốc ức chế tái hấp thu chọn lọc serotonin (SSRIs) và các thuốc ức chế tái hấp thu serotonin noradrenaline (SNRIs) thường có xu hướng gây ra các triệu chứng giả cúm, buồn nôn, lơ mơ, chóng mặt, mất thăng bằng, cảm giác “điện giật”, lo lắng, khó chịu, mất ngủ và và “những giấc mơ tỉnh” (vivid dreams). Những triệu chứng này có thể không xuất hiện trên một số bệnh nhân.
Venlafaxine có liên quan đến những triệu chứng cai thuốc nghiêm trọng nhất. Paroxetine cũng gây khó chịu trong khi fluoxetine hiếm khi gây ra hội chứng cai thuốc (đặc biệt nếu liều dưới 40mg) do thời gian bán thải dài của tiền chất và chất chuyển hóa có hoạt tính (khoảng 7 ngày). Ngừng thuốc chống trầm cảm ba vòng có thể gây buồn nôn, đau đầu, đau bụng, tiêu chảy, thờ ơ, lo lắng, mất ngủ, và “những giấc mơ tỉnh”(vivid dreams). Thuốc chống trầm cảm 3 vòng không có khả năng gây ra hội chứng cai thuốc với mức liều thấp khi dùng để giảm đau. Ngừng các thuốc ức chế chọn lọc monoamine oxidase (MAOIs) như tranylcypromine đặc biệt gây khó chịu. Nó thường gây ra kích động, dễ kích thích, rối loạn tâm trạng, mơ, suy giảm nhận thức và đôi khi gây rối loạn tâm thần và mê sảng.

TÁI PHÁT VÀ BỆNH TIẾN TRIỂN

Dừng các thuốc chống trầm cảm cũng có thể dẫn đến tái phát và làm nặng thêm bệnh tâm thần. Tái phát các triệu chứng trầm cảm (bao gồm cả ý nghĩ tự tử và tự hại bản thân) và tái phát các cơn hoảng loạn và lo lắng nghiêm trọng đều có thể xảy ra khi giảm liều và ngừng thuốc. Các tình trạng bệnh tiến triển có thể gây ra các hành vi đe dọa tính mạng với những bệnh nhân nguy cơ cao, do đó, việc ngừng thuốc chống trầm cảm phải là một quyết định cần cân nhắc cẩn thận bởi bệnh nhân hoặc thường là người nhà bệnh nhân sau khi đã được hiểu đầy đủ, và bác sĩ kê đơn. Tránh ngừng các thuốc chống trầm cảm một cách đột ngột – ngừng thuốc trong vài tuần đến vài tháng (nếu có thể) làm giảm nguy cơ tái phát.2

CÁC CHIẾN LƯỢC THAY ĐỔI THUỐC

Đã có nhiều các phác đồ có sẵn hướng dẫn việc thay đổi giữa các thuốc chống trầm cảm (Bảng 2).6,8 Theo dõi lâm sàng chặt chẽ và thận trọng là cần thiết với tất cả các phương pháp, vì một số bệnh nhân có thể có các phản ứng riêng biệt và các biến chứng nghiêm trọng có thể xảy ra. Yếu tố thuộc về bệnh nhân và các yếu tố thuộc về bệnh tật có thể dẫn đến thay đổi phác đồ đổi thuốc.
Chiến lược thận trọng nhất, với nguy cơ tương tác thuốc thấp nhất, là giảm liều thuốc chống trầm cảm đầu tiên một cách từ từ, để giảm thiểu triệu chứng cai thuốc, sau đó bắt đầu một giai đoạn thải trừ hết thuốc, tương đương với 5 lần thời gian bán thải của thuốc (Bảng 1). Phác đồ này không áp dụng với các chất ức chế chọn lọc monoamine oxidase (MAOIs)– vì các thuốc này tuân theo một quy định bắt buộc chính xác về thời gian thải trừ dài (Bảng 3). 5 lần thời gian bán thải tương đương khoảng 5 ngày cho hầu hết các thuốc SSRIs trừ fluoxetine – thuốc vẫn có tác dụng từ 5 đến vài tuần sau khi ngừng thuốc. Các thuốc chống trầm cảm thay thế được thêm vào sau đó với liều khởi đầu khuyến cáo.

Bảng 1: Khoảng thời gian bán thải của các thuốc chống trầm cảm

Chú thích:

* fluoxetine và chất chuyển hóa hoạt động norfluoxetine

† Venlafaxine và chất chuyển hóa hoạt động desvenlafaxine.
‡ Thời gian bán thải dài hơn (trên 65 giờ) đôi khi được ghi nhận và thời gian bán thải ngắn hơn thỉnh thoảng gặp trên nam giới trẻ.

Liều thường được giảm dần trong vòng 4 tuần, tương tự khoảng thời gian tối thiểu cần thiết để ngừng các thuốc chống trầm cảm. Tuy nhiên, khoảng thời gian có thể thay đổi phụ thuộc vào các yếu tố của bệnh nhân.
Do phác đồ đổi thuốc thận trọng có thể mất một thời gian dài và thường có ít nhất vài ngày bệnh nhân không dùng thuốc chống trầm cảm, một phác đồ thỏa hiệp có thể đổi thuốc một cách vừa phải hơn. Khi đó, thời gian thải trừ thuốc có thể được rút ngắn xuống khoảng 2 ngày. Nguy cơ tương tác thuốc tăng lên với phương pháp này, nhưng vẫn ở mức thấp. Cả 2 phương pháp này đều thích hợp cho thực hành lâm sàng thông thường.
Phương pháp thay đổi trực tiếp và chuyển đổi song song (cross-taper) cũng có thể được sử dụng nhưng cần sự cân nhắc từ các chuyên gia (Bảng 2). Một số bệnh nhân sẽ được yêu cầu nhập viện. Việc đổi thuốc trực tiếp – ngừng thuốc đầu tiên và bắt đầu thuốc thay thế vào ngày hôm sau ở liều điều trị thông thường – có thể được sử dụng khi thay đổi giữa các thuốc SSRIs, SNRIs, và thuốc chống trầm cảm ba vòng. Tuy nhiên, sẽ có một nguy cơ đáng kể xảy ra hội chứng cai thuốc và tương tác thuốc. Một chiến lược chuyển đổi song song cross-taper, tức là làm giảm liều thuốc chống trầm cảm đầu tiên song song với việc thêm vào thuốc chống trầm cảm thứ hai ở liều thấp và tăng dần, có thể được thực hiện một cách an toàn chỉ với một số thuốc chống trầm cảm

THAY ĐỔI GIỮA CÁC THUỐC CHỐNG TRẦM CẢM CỤ THỂ

Bảng 3 liệt kê các hướng dẫn tổng quát cho việc thay đổi từ một thuốc chống trầm cảm này sang một thuốc khác.2,8,10 Các khuyến cáo được áp dụng cho bất kỳ phác đồ thay đổi nào. Những trường hợp chỉ được sử dụng một phác đồ thận trọng được chỉ rõ. Bảng 3 cũng chỉ ra khi nào các thuốc chống trầm cảm không nên sử dụng đồng thời hoặc giảm dần trong cùng một thời gian.

HỘI CHỨNG SEROTONIN

Do nhiều thuốc chống trầm cảm có tính hoạt hóa serotonin, hội chứng serotonin có thể xảy ra trong quá trình chuyển đổi thuốc chống trầm cảm. Một số triệu chứng có thể nhẹ như căng thẳng, kích động, run rẩy, run cơ, đổ mồ hôi, giãn đồng tử, tăng phản xạ và tiêu chảy, hoặc nghiêm trọng hơn như tăng nhịp tim, tăng thân nhiệt, tăng huyết áp, rung giật cơ, co cứng cơ, mê sảng. Co giật, suy đa tạng và tử vong có thể xảy ra tiếp theo. Dự phòng bằng cách hạn chế tương tác giữa các thuốc có khả năng hoạt hóa serotonin là rất quan trọng.11
Tương tác nghiêm trọng duy nhất của agomelatine là với fluvoxamine (Bảng 3). Vortioxetine (một SSRI khác có khả năng hoạt hóa serotonin) có thể tương tác với nhiều loại thuốc chống trầm cảm. Cần thận trọng khi thay đổi thuốc và các bác sĩ nên tham khảo các thông tin thuốc liên quan trước khi quyết định kê đơn. Tương tự, cũng cần thận trọng khi kê duloxetine (Bảng 3).
Fluoxetine là một thuốc rất khó đổi thuốc do thời gian bán thải dài. Hội chứng serotonin có thể xảy ra nếu clomipramine, fluvoxamine hoặc MAOIs được thêm vào trước khi fluoxetine thải trừ hoàn toàn, điều này mất khoảng từ 5 đến vài tuần. Các thuốc chống trầm cảm 3 vòng có thể được thêm vào ở liều thấp sau khi ngừng fluoxetine. Tuy nhiên, cần tiếp tục duy trì liều thấp trong vài tuần để tránh tăng nồng độ thuốc trong máu gây độc tính trên tim do fluoxetine ức chế chuyển hóa thuốc chống trầm cảm ba vòng. Các dấu hiệu cảnh báo sớm độc tính của thuốc chống trầm cảm ba vòng bao gồm buồn ngủ, tăng nhịp tim và hạ huyết áp tư thế đứng.
Khi đổi thuốc từ các thuốc MAOIs (phenelzine và tranylcypromine) sang tất cả các thuốc chống trầm cảm khác, trừ agomelatine, cần bắt buộc có một khoảng thời gian để thuốc thải trừ hoàn toàn từ 2 – 3 tuần.

Bảng 2: Kỹ thuật thay đổi từ một thuốc chống trầm cảm này sang thuốc khác6

Chú ý: Các chiến lược trên không áp dụng cho các thuốc ức chế monoamine oxidase, vì những thuốc này tuân theo những khuyến cáo nghiêm ngặt khác
SSRI: thuốc ức chế tái hấp thu chọn lọc serotonin.

KẾT LUẬN

Thay đổi và ngừng thuốc chống trầm cảm có thể gây ra các hội chứng cai thuốc, tái phát hoặc làm nặng thêm bệnh trầm cảm. Ngừng các thuốc chống trầm cảm dần dần làm giảm nguy cơ các biến chứng. Nếu khoảng thời gian thải trừ thuốc không đủ dài (được xác định bởi thời gian bán thải của thuốc), việc thêm một thuốc chống trầm cảm mới có thể gây ra tương tác thuốc, dẫn đến ngộ độc, đặc biệt là hội chứng serotonin. Chuyển từ một thuốc chống trầm cảm sang một thuốc khác đòi hỏi phải thực hiện thận trọng và theo dõi chặt chẽ.

Tài liệu tham khảo

1. Little A. Treatment-resistant depression. Am Fam Physician 2009;80:167-72.
2. Taylor D, Paton C, Kapur S, editors. The Maudsley prescribing guidelines in psychiatry. 11th ed. London: Wiley Blackwell; 2015.
3. Rush AJ, Trivedi MH, Wisniewski SR, Nierenberg AA, Stewart JW, Warden D, et al. Acute and longer-term outcomes in depressed outpatients requiring one or several treatment steps: a STAR*D report. Am J Psychiatry 2006;163:1905-17.
4. Souery D, Serretti A, Calati R, Oswald P, Massat I, Konstantinidis A, et al. Switching antidepressant class does not improve response or remission in treatment-resistant depression. J Clin Psychopharmacol 2011;31:512-6.
5. Keks NA, Hope J, Culhane C. Management of antidepressantinduced sexual dysfunction. Australas Psychiatry 2014;22:525-8.
6. Jefferson JW. Strategies for switching antidepressants to achieve maximum efficacy. J Clin Psychiatry 2008;69 Suppl E1:14-8.
7. Schweitzer I, Maguire K. Stopping antidepressants. Aust Prescr 2001;24:13-5.
8. Luft B. Antidepressant switching strategies. Graylands Hospital Drug Bulletin 2013;20:1-4.
9. Psychotropic Expert Group. Therapeutic Guidelines: psychotropic. Version 7. Melbourne: Therapeutic Guidelines Limited; 2013.
10. Procyshyn RM, Bezchlibnyk-Butler KZ, Jeffries JJ, editors. Clinical handbook of psychotropic drugs. 21st ed. Boston: Hogrefe Publishing; 2015.
11. Buckley NA, Dawson AH, Isbister GK. Serotonin syndrome. BMJ 2014;348:g1626.